Genetica umană

Genetica umană este ramura geneticii care studiază transmiterea caracterelor ereditare la om, mecanismele prin care apar variațiile genetice și bolile ereditare. Ea are o importanță științifică și medicală deosebită, deoarece stă la baza înțelegerii, diagnosticării și prevenirii bolilor genetice.

Cariotipul uman

Cariotipul este setul de cromozomi al unei celule somatice, caracterizat prin număr, formă și mărime; pentru analiză, cromozomii sunt fotografiați și ordonați în perechi de omologi, în ordinea descrescătoare a mărimii. Cariotipul uman normal conține 46 de cromozomi (2n = 46), dintre care:

• 22 de perechi de autozomi, numerotate de la 1 la 22;
• o pereche de cromozomi sexuali (heterozomi sau gonozomi): XX la femeie și XY la bărbat.

Formula cariotipului normal se scrie 46,XX la femeie și 46,XY la bărbat.

Analiza cariotipului

Pentru identificarea fiecărui cromozom se folosesc tehnici de colorare în benzi, care evidențiază un model de benzi specific fiecărei perechi. Analiza cariotipului este utilă pentru:

• diagnosticul anomaliilor cromozomiale numerice și structurale;
• diagnosticul prenatal;
• identificarea rearanjamentelor cromozomiale asociate unor forme de cancer;
• sfatul genetic acordat cuplurilor cu risc de a transmite boli ereditare.

Cariotipul se obține din celule aflate în metafază, când cromozomii sunt cel mai condensați și mai ușor de observat, de obicei din limfocitele sângelui periferic, din celulele lichidului amniotic sau din vilozitățile coriale.

Cromatina sexuală

În celulele somatice ale femeii, unul dintre cei doi cromozomi X este inactivat și condensat; el apare ca un corpuscul lipit de fața internă a membranei nucleare, numit cromatină sexuală (corpuscul Barr). Numărul corpusculilor Barr este cu unu mai mic decât numărul cromozomilor X, de aceea examinarea lor ajută la depistarea anomaliilor numerice ale cromozomilor sexuali.

Genomul uman

Genomul uman cuprinde întreaga informație genetică a omului: genomul nuclear, de aproximativ 3 miliarde de perechi de nucleotide, cu circa 20 000 de gene repartizate în cei 23 de cromozomi ai setului haploid, și genomul mitocondrial, o moleculă mică de ADN circular, transmisă pe linie maternă.

Boli genetice autozomal dominante

Bolile autozomal dominante sunt determinate de o alelă mutantă dominantă situată pe un autozom. Este suficientă o singură copie a alelei mutante pentru ca boala să se manifeste, de aceea majoritatea bolnavilor sunt heterozigoți (Aa).

Caracteristici ale transmiterii autozomal dominante

• Boala apare, de regulă, în fiecare generație (transmitere verticală).
• Un părinte bolnav heterozigot (Aa) și unul sănătos (aa) au, la fiecare naștere, un risc de 50% de a avea un copil bolnav.
• Băieții și fetele sunt afectați cu aceeași frecvență.
• Persoanele sănătoase (aa) nu transmit boala descendenților.

Exemple de boli autozomal dominante

• Boala Huntington: degenerare progresivă a unor neuroni din creier, cu debut tardiv (de obicei între 30 și 50 de ani), manifestată prin mișcări involuntare și tulburări cognitive și psihice.
• Acondroplazia: cea mai frecventă formă de nanism, cu membre scurte, produsă de o mutație care afectează creșterea în lungime a oaselor.
• Sindromul Marfan: afecțiune a țesutului conjunctiv, cu statură înaltă, membre lungi, probleme cardiovasculare (dilatarea aortei) și oculare (deplasarea cristalinului).
• Neurofibromatoza de tip 1: tumori benigne ale nervilor periferici și pete pigmentate de culoarea cafelei cu lapte pe piele.

Boli genetice autozomal recesive

Bolile autozomal recesive se manifestă numai la persoanele homozigote recesive (aa), care au două copii ale alelei mutante. Heterozigoții (Aa) sunt purtători sănătoși: nu au simptome, dar pot transmite alela mutantă descendenților.

Caracteristici ale transmiterii autozomal recesive

• Boala poate sări peste generații: apare la copii ai unor părinți sănătoși, dar purtători.
• Doi părinți purtători (Aa × Aa) au, la fiecare naștere, un risc de 25% de a avea un copil bolnav (aa), o probabilitate de 50% pentru un copil purtător (Aa) și de 25% pentru un copil sănătos, nepurtător (AA).
• Băieții și fetele sunt afectați cu aceeași frecvență.
• Consanguinitatea (căsătoria între rude apropiate) crește riscul de apariție a bolilor recesive.

Exemple de boli autozomal recesive

• Fibroza chistică (mucoviscidoza): una dintre cele mai frecvente boli autozomal recesive grave la populațiile europene; glandele exocrine produc un mucus vâscos, care obstruează căile respiratorii și canalele pancreatice.
• Anemia falciformă (drepanocitoza): o mutație genică în gena unui lanț al hemoglobinei face ca eritrocitele să ia formă de seceră, ceea ce produce anemie, dureri și obstrucții vasculare.
• Fenilcetonuria: lipsa enzimei care transformă fenilalanina în tirozină duce la acumularea fenilalaninei în sânge și, în absența unei diete speciale începute de la naștere, la afectarea dezvoltării intelectuale.
• Albinismul: absența pigmentului melanină din piele, păr și iris, prin lipsa unei enzime necesare sintezei acestuia.

Boli genetice legate de cromozomul X

Bolile legate de cromozomul X sunt determinate de alele mutante ale unor gene situate pe cromozomul X, care nu au corespondent pe cromozomul Y. Bărbatul are un singur cromozom X (XY), deci o singură alelă recesivă mutantă este suficientă pentru apariția bolii (bărbatul este hemizigot). Femeia are doi cromozomi X: dacă este heterozigotă (XᴬXᵃ), este purtătoare sănătoasă, iar boala apare la ea doar când este homozigotă recesivă (XᵃXᵃ), situație mult mai rară.

Caracteristici ale transmiterii recesive legate de X

• Boala afectează mult mai frecvent bărbații.
• O mamă purtătoare (XᴬXᵃ) și un tată sănătos au, la fiecare naștere, o probabilitate de 50% ca un fiu să fie bolnav și de 50% ca o fiică să fie purtătoare.
• Un tată bolnav (XᵃY) transmite alela mutantă tuturor fiicelor (care devin purtătoare) și niciunui fiu (care primește de la el cromozomul Y).
• Boala nu se transmite de la tată la fiu; ea trece de obicei de la bunicul bolnav, prin fiica lui purtătoare, la nepot (transmitere „în zigzag”).

Exemple de boli legate de cromozomul X

• Hemofilia: deficitul unui factor al coagulării (factorul VIII în hemofilia A, factorul IX în hemofilia B) produce sângerări prelungite și hemoragii în articulații și mușchi.
• Daltonismul: incapacitatea de a deosebi roșul de verde, cauzată de defecte ale pigmenților din conurile retinei.
• Distrofia musculară Duchenne: degenerarea progresivă a mușchilor, cauzată de absența distrofinei, o proteină necesară integrității fibrelor musculare.

Tipuri de mutații

Mutațiile sunt modificări bruște și ereditare ale materialului genetic. Ele sunt sursa primară a variabilității genetice, dar pot avea și efecte patologice. Mutațiile produse în celulele somatice afectează doar individul, iar cele produse în celulele germinale se pot transmite descendenților.

Mutații genice (punctiforme)

Mutațiile genice modifică succesiunea nucleotidelor dintr-o genă:

• substituția: înlocuirea unei perechi de nucleotide cu alta;
• adiția (inserția): adăugarea uneia sau mai multor nucleotide;
• deleția: pierderea uneia sau mai multor nucleotide.

Adiția sau deleția unui număr de nucleotide care nu este multiplu de trei decalează cadrul de citire, astfel încât se modifică toți codonii, deci și aminoacizii, de după locul mutației.

Mutații cromozomiale (aberații structurale)

Mutațiile cromozomiale modifică structura cromozomilor:

• deleția: pierderea unui segment de cromozom (de exemplu, sindromul cri-du-chat, „strigătul pisicii”, produs de deleția unei părți din brațul scurt al cromozomului 5);
• duplicația: repetarea unui segment de cromozom;
• inversia: întoarcerea cu 180° a unui segment de cromozom;
• translocația: transferul unui segment de pe un cromozom pe altul, neomolog (de exemplu, translocația robertsoniană dintre cromozomii 14 și 21, care poate produce o formă familială a sindromului Down).

Mutații genomice (aberații numerice)

Mutațiile genomice modifică numărul de cromozomi:

• aneuploidia este modificarea numărului de cromozomi dintr-o singură pereche:
  • trisomia (2n + 1) este prezența unui cromozom suplimentar:
    • trisomia 21 (sindromul Down, 47,XX,+21 sau 47,XY,+21): dizabilitate intelectuală, trăsături faciale caracteristice, frecvent malformații cardiace;
    • trisomia 18 (sindromul Edwards): malformații multiple grave;
    • trisomia 13 (sindromul Patau): malformații grave ale creierului și ale feței;
  • monosomia (2n − 1) este absența unui cromozom:
    • sindromul Turner (45,X0): fenotip feminin, statură mică, infertilitate;
  • aneuploidii ale cromozomilor sexuali cu un cromozom în plus:
    • sindromul Klinefelter (47,XXY): fenotip masculin, statură înaltă, infertilitate;
    • sindromul triplo X (47,XXX): fenotip feminin, adesea fără semne evidente;
• poliploidia este multiplicarea întregului set de cromozomi (3n, 4n); este incompatibilă cu viața la om, dar frecventă la plante.

Agenții mutageni și teratogeni

Mutațiile pot apărea spontan, prin erori de replicare, sau pot fi induse de agenți mutageni:

• fizici: radiațiile ionizante (raze X, radiații gama) și radiațiile ultraviolete;
• chimici: unele substanțe din fumul de țigară, unele pesticide și medicamente, metale grele;
• biologici: unele virusuri.

Teratogeneza este apariția malformațiilor congenitale prin perturbarea dezvoltării embrionului, mai ales în primele trei luni de sarcină. Agenți teratogeni sunt, de exemplu, radiațiile ionizante, alcoolul, unele medicamente (talidomida) și unele virusuri (virusul rubeolei).

Cancerul este produs de acumularea de mutații în genele care controlează diviziunea celulară: celulele se divid necontrolat, își pierd diferențierea și pot invada alte țesuturi. Unele cancere se asociază cu anomalii cromozomiale caracteristice, cum este cromozomul Philadelphia (translocație între cromozomii 9 și 22) în leucemia mieloidă cronică.

Consilierea genetică

Consilierea genetică (sfatul genetic) este consultația prin care specialiștii informează și sprijină persoanele sau familiile cu risc de boli genetice.

Principiile consilierii genetice

• Evaluarea riscului: pe baza arborelui genealogic, a cariotipului și a testelor genetice se estimează probabilitatea apariției unei boli genetice la descendenți.
• Informarea: se explică natura bolii, modul de transmitere, posibilitățile de diagnostic prenatal și de tratament.
• Neutralitatea: specialistul prezintă informațiile obiectiv, fără a lua decizia în locul cuplului.
• Confidențialitatea: datele genetice ale pacientului sunt confidențiale.

Metode de diagnostic genetic

• Amniocenteza: prelevarea unei cantități mici de lichid amniotic, care conține celule fetale, pentru analiza cariotipului fătului (în săptămânile 15–18 de sarcină).
• Biopsia vilozităților coriale: prelevarea unui fragment din corion, viitoarea placentă, pentru analiză genetică (în săptămânile 10–12).
• Testele genetice moleculare: analize ale ADN-ului care identifică mutații precise.
• Screeningul neonatal: testarea nou-născuților pentru boli genetice care pot fi tratate dacă sunt depistate devreme (de exemplu, fenilcetonuria).

Alte aplicații ale geneticii umane

• Fertilizarea in vitro: fecundarea ovulelor în laborator și transferul embrionilor în uter, ca tratament al infertilității.
• Clonarea terapeutică: transferul nucleului unei celule somatice într-un ovul fără nucleu, pentru a obține celule stem compatibile cu pacientul, din care se pot forma țesuturi pentru tratament.
• Terapia genică: introducerea unei gene normale în celulele somatice ale unui bolnav, cu ajutorul unui vector, pentru a corecta efectul genei mutante.

Toate aceste aplicații ridică probleme de bioetică: confidențialitatea datelor genetice, consimțământul informat, riscul discriminării genetice și limitele intervenției asupra embrionului uman.

Relevanța pentru Bacalaureat

Genetica umană face parte din programa de bacalaureat pentru „Anatomie și fiziologie umană, genetică și ecologie umană” (clasa a XII-a). Candidații trebuie să cunoască cariotipul uman și genomul uman, tipurile de mutații și agenții mutageni, principalele sindroame cu anomalii cromozomiale (Down, Edwards, Patau, Turner, Klinefelter), bolile monogenice (de exemplu, hemofilia, daltonismul, albinismul, fenilcetonuria), precum și aplicațiile geneticii: sfatul genetic, diagnosticul prenatal, fertilizarea in vitro, clonarea terapeutică și terapia genică. Problemele de examen cer adesea stabilirea genotipurilor și a probabilității de apariție a unei boli la descendenți, folosind careul lui Punnett.